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Quando Lucrécia de Médici, de dezasseis anos, casa com o quinto duque de Ferrara, Afonso d’Este, imagina que a vida com o seu vistoso marido será idílica. Mas mal ela sabe que é um homem muito complicado. O casamento é fértil em dificuldades desde o início e, à medida que o tempo passa, Lucrécia torna-se cada vez mais distante.
Para Afonso, a pressão aumenta quando o Vaticano ameaça reclamar o seu título se o casal não conseguir gerar um herdeiro. Só a amante, Francesca, parece capaz de domar a sua fúria crescente. Mas o ressentimento de Afonso para com a sua duquesa depressa se torna insuportável, e começa a urdir um plano inacreditável para fugir aos seus problemas. Um plano com consequências nefastas que culmina com o desaparecimento até hoje questionado pelos historiadores.