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Em viagem de Sintra para Lisboa, o médico Dr.*** e o escritor F… são interceptados por um grupo de quatro mascarados, que os sequestram. Encaminhados, de olhos cobertos, para um prédio misterioso, é apenas quando as suas vendas são retiradas que os dois amigos descobrem os contornos macabros do rapto de que foram alvo - aos seus pés encontra-se o cadáver de um estrangeiro. Quem será este homem e qual a sua história?
O Mistério da Estrada de Sintra foi resultado da colaboração de dois grandes mestres: Eça de Queiroz e Ramalho Ortigão. É considerada a primeira narrativa policial da literatura portuguesa.