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Arrowsmith conta a história do brilhante médico e cientista Martin Arrowsmith e do seu percurso desde uma pequena cidade do Centro-Oeste dos EUA até aos escalões mais elevados da comunidade científica. Nasceu no estado fictício de Winnemac, onde se desenrola a história de outros romances de Lewis. Ao longo da história ele estuda numa escola médica, depois pratica medicina privada como o único médico e como funcionário regional de saúde da minúscula Wheatsylvania (Trigolandia) supostamente localizada no Dakota do Norte. Finalmente, Arrowsmith é reconhecido pelo seu mentor da antiga faculdade de medicina através de um artigo científico que escreveu e é convidado a assumir um cargo num Instituto de investigação de prestígio em Nova Iorque. O clímax do livro chega com a descoberta por Arrowsmith de um fago que destrói bactérias nas suas experiências quando luta contra um surto de peste bubónica numa ilha fictícia das Caraíbas.