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Forma-se um estranho grupo nos vagões do Expresso do Oriente: um médico atemorizado por um grande segredo, uma dançarina de cabaré em luta pela sobrevivência, um comerciante preparando-se para as subtilezas, cifras e contratos que o aguardam em Istambul. Mas o perigo ronda os corredores do comboio. Há um assassino em fuga e uma jornalista perseguindo uma reportagem e o que eles querem da viagem coloca em risco o destino de todos.